История многих древнерусских городов неразрывно связана с монастырями. Не исключением является и Великий Устюг. Согласно Устюжскому летописцу, в 1216  году близ устюжского посада монахом Киприаном была основана Михайло-Архангельская обитель. Вторым по времени возникновения устюжским монастырем стал Иоанно-Предтеченский, основанный в 1262 году к северо-востоку от Михайло-Архангельского, на отроге Красной горки.

Согласно старинному преданию, его появление оказалось связанным с именем татарина-ясащика Багуя (или Буги) –  сборщика дани (ясака). Стоит обратить внимание на то, что как такового завоевания и разорения Устюга, которые перенесли многие русские города, во времена монгольского ига не было, но устюжане должны были выплачивать завоевателям дань. Интересное предание об этом сохранили записи местных летописей, датированные 1262 годом. Вот как события изложены в Архангелогородском летописце: «А на Устюзе городе тогда был ясащик Буга богатырь и взял у некоего крестьянина дщерь девицу насилием за ясак на постелю. И приде на Устюг грамота от великаго князя Александра Ярославича [Александра Невского], что татар бити, и девка сказала Буге. И он, пришед на вечье, и да бил челом устюжаном на их воле, и крестися, а з девицею венчася, и нареченно бысть имя ему Иванн». Вскоре, согласно преданию, новообращенному в христианство Буге-Ивану, задремавшему на охоте на Сокольей горе, явился во сне Иоанн Предтеча, повелевший построить на горе церковь в его имя. Повеление было исполнено – Буга-Иван поставил церковь на указанном месте, где впоследствии и вырос Иоанно-Предтеченский мужской монастырь.

В XVII веке в Великом Устюге, как одном из крупных торговых центров, располагались склады иностранных купцов. В летописи 1618 года отмечено, что «англичане и голландцы начали производить торг с устюжанами. Комиссионеры же их, пребывая в Устюге, селились около Иоанно-Предтеченского монастыря на лугу. Почему и названо то место «Немчиновым ручьем».

Основные сохранившиеся до настоящего времени монастырские каменные здания были построены в XVIII–XIX веках. В 1672 году на средства Афанасия Федотовича Гусельникова построена теплая Трехсвятительская церковь с приделом великомученика Феодора Стратилата, а в 1695 году на средства купца Александра Васильевича Чалбышева каменная двухэтажная трехглавая Предтеченская церковь. Верхний храм Иоанно-Предтеченская церкви освящен в 1695 году в честь Рождества Крестителя Господня Иоанна Предтечи, нижний в этом же году – во имя Трех святителей Василия Великого, Иоанна Златоуста, Григория Богослова. В 1740 году в церкви на средства Льва Александровича Чалбышева были построены еще два придела: в верхнем храме во имя Иоанна Воина (в 1777 году переосвящен во имя святителя Димитрия Ростовского) и Льва Катанского (освящен в 1747 году). Конкретные даты освящения двух других престолов в литературе разнятся. Придел во имя великомученицы Варвары в нижнем храме, согласно сведениям А. А. Титова в «Летописи Великоустюжской», освящен в 1804 году, а согласно сведениям М.Н. Македонской в «Церковно-историческом атласе Вологодской митрополии», посвященном Великоустюжской епархии, в 1830 году. Встречаются разные даты освящения и престола в честь Виленской иконы Божией Матери: в «Церковно-историческом атласе Вологодской митрополии», посвященном Великоустюжской епархии, обозначен 1850 год, а в электронной версии Православной энциклопедии промежуток между 1840 и 1877 годами.

В 1716–1725 годах к северо-западу от храмов были построены каменные настоятельские кельи. В 1742 году начато строительство каменной ограды (окончено в 1828 году) и каменной колокольни (окончено в 1768 году) со святыми вратами, над которыми предполагалось устроить церковь во имя святителей Московских Петра, Алексия и Ионы.

С 1764 года Иоанно-Предтеченский мужской монастырь стал женским. В него были переведены инокини из упраздненного Спасо-Преображенского и других монастырей.

В 1810 году к юго-западу от колокольни построили каменный келейный корпус, а около 1852–1856 годов двухэтажный каменный сестринский корпус. Юго-западный келейный корпус пострадал во время пожара 1900 года, в 1904 году он был отстроен по новому проекту архитектора В. Н. Курицына (над вторым этажом появилась новая надстроенная угловая часть). В корпусе размещались живописная, ризная, вышивальная, золотошвейная, швейная мастерские.

В 1868 году при монастыре был организован учебно-воспитательный приют-училище, разместившийся в настоятельском корпусе, в северо-западной части монастыря. В 1884 году открыли школу, 1 октября 1888 года в деревянном корпусе – епархиальное женское училище. 1 мая 1894 – 1 октября 1896 года на Красной горе, за стенами монастыря, был построен двухэтажный училищный корпус с Покровской церковью.

На конец XIX века в Иоанно-Предтеченском монастыре имелись больница, богадельня, странноприимный дом, хлебопекарня, красильня, столярная, сапожная и кузнечная мастерские, 2 кирпичных завода. Территорию монастыря окружала каменная ограда и корпуса, что зафиксировано на фотоснимках того времени. Под горой, с западной стороны, над святым источником находилась деревянная монастырская часовня.

В конце XIX века в монастыре начинаются работы по строительству нового, уникального для всего города, собора. В 1899 году при осмотре епархиальным архитектором Дружининым Иоанно-Предтеченская церковь была признана ненадежной, поэтому в 1900 году после обследования инженер В. А. Альберти предложил перепланировать и расширить храм. Однако настоятельница монастыря игуменья Паисия в 1906 году подала рапорт о построении нового собора на месте прежней церкви. Так, в 1907 году было принято решение о строительстве нового храма на новом месте по проекту художника-архитектора Владимира Николаевича Курицына, сосланного в 1890 году из Санкт-Петербурга в Великий Устюг. Проект утвердили в 1908 году. Торжественная закладка нового храма состоялась 25 мая 1909 года. Его строительство велось на собственные средства монастыря.

При советской власти монастырь постигла та же участь, что и другие церковные учреждения. 11 октября 1918 года постановлением Северо-Двинского губисполкома монастырь был официально закрыт, зарегистрирована Предтеченская производственно-потребительская община, которая с 4 ноября 1918 года стала сельскохозяйственной коммуной. Коммуну выселили за пределы города в конце 1920 – начале 1921 года.

В здании мастерских расположилась ремесленная школа с общежитием. С декабря 1918 года по май 1919 года в помещении монастырских мастерских размещался штаб Северо-Двинской военной речной флотилии, затем казармы 55-го стрелкового полка.

9 октября 1920 года в корпусах открыли Северо-Двинский университет с общежитием, с квартирами для преподавателей, с клубом-библиотекой и столовой. А в декабре 1921 года от него остается лишь рабочий факультет, который занимает только часть зданий монастыря.

11 июля 1921 года ненастье настигает новый, еще в лесах, собор монастыря: в нем начался пожар, в результате которого сгорели леса и рухнул купол.

16 августа 1922 года в монастыре была совершена последняя служба…

В августе 1924 года в помещениях открывается 4-я щетинная фабрика (с 1925 года – Великоустюгская щетино-щеточная фабрика Госторга), которой с 1927 года, после закрытия рабфака, переходит в распоряжение вся территория Иоанно-Предтеченского монастыря.

10 марта 1927 года начались работы по разборке погоревшего собора, так город лишился единственного уникального храма, построенного в начале XX века. С конца 1920-х годов по 1932 год были разобраны старый собор и колокольня.

В 1928 году монастырская коммуна за городом была окончательно ликвидирована.

Во второй половине XX века на территории монастыря, занимаемой щетино-щеточной фабрикой, появляются различные хозяйственные корпуса.

В конце XX века в соответствии с Указом Президента Российской Федерации № 176 от 20 февраля 1995 года "Об утверждении перечня объектов исторического и культурного наследия федерального (общероссийского) значения" ансамбль монастыря принят на государственную охрану как памятник истории и культуры и включен в Единый государственный реестр объектов культурного наследия (памятников истории и культуры) народов Российской Федерации в качестве объекта культурного наследия федерального значения.

К 2010 году в сохранившихся зданиях монастыря функционировала ЗАО «Великоустюгская кисте-щеточная фабрика».

11 марта 2019 года Комитет по охране объектов культурного наследия Вологодской области приказом №21-О/01-11 утвердил охранное обязательство собственника ОКН, где регламентирован перечень работ по его сохранности.

В настоящее время от всего монастырского комплекса остались лишь перестроенные корпуса келий и фрагменты ворот монастырской ограды.