Там, где сегодня стоит лишенный глав Богоявленский собор, в XVI в. во времена закладки возле впадения реки Песьей Деньги в Сухону нового города была построена деревянная церковь, освящённая в честь Рождества Пречистой Богородицы. Краевед Д.А.Григоров высказал предположение, что это случилось «вскоре же после того, как была заложена постройка укрепления, а может быть, и одновременно – в память закладки города на день Рождества Богородицы». В связи с этим собор почти до конца XVII в. именовался Пречистенским.

В писцовых книгах 1623–1625 гг. на этом месте значатся уже две деревянные церкви: соборная церковь Рождества Пречистой Богородицы и церковь Богоявления. В писцовой книге 1676–1679 гг. «письма и меры писцов Богдана Григорьевича Засетцкого да подьячего Емельяна Телицына» эти храмы описаны следующим образом: «…да в остроге ж соборная церковь Рождества Пречистыя Богородицы... да в приделе церковь Михаила Малеина, – обе холодные, – древяная, рубленая углом, [от] паперти по алтарь забрана тесом, верхи у тое церкви кличатые, о пяти главах, крыты тесом, а на приделе шестая глава...»; «Другая церковь теплая, с трапезою, во имя Богоявления Господа нашего Иисуса Христа... Колокольня рублена в замок на четыре угла, верх на стропилах з главой. На колокольне пять колоколов да часы железные. У колокольни приделана часовня: с одну сторону решетка железная, а з другую сторону двери с решоткою железной. В часовне образ Всемилостивого Спаса на убрусе... образ преп. отца Феодосия Тотемского чудотворца, на вохре. На часовне бочка, а в бочке образ Рождества Богородицы за слудою».

В 1743 г. во время городского пожара соборные храмы сгорели. В следующем 1744 г. была начата постройка каменной двухэтажной церкви. Строительство было закончено в 1749 г. В нижнем тёплом этаже храма престол был освящен в 1745 г. во имя Богоявления Господня, а в верхнем холодном – в 1749 г. во имя Рождества Пресвятой Богородицы. Колокольня была деревянная и стояла отдельно от храма. Каменная колокольня была построена только в 1764 г.

В 1774 году в трапезе Дмитриевского храма им же был устроен тёплый придел во имя преподобного Михаила Малеина, а вход в Дмитриевский храм был сделан с южной стороны.

В 1811 г. к зданию собора начали пристраивать обширную трапезную с крыльцом, но пожар 1815 г. прервал работы. В этом пожаре сильно пострадали от огня колокольня и верхний этаж собора. Восстановительные работы начались благодаря стараниям соборного протоиерея М.В.Савинова. В 1816–1822 гг. здание Богоявленского собора было перестроено по плану архитектора И.А.Фохта, выражаясь словами в церковной летописи: «в особенном западном вкусе». На нижнем этаже, кроме главного Богоявленского, были устроены приделы во имя Димитрия Ростовского и Михаила Малеина, а в верхнем – во имя Рождества Пресвятой Богородицы.

С 1863 г. по 1872 г. здание собора снова было перестроено, в результате чего размеры его увеличились, а облик существенно изменился. Работы по перестройке храма проводились по проекту протоиерея вологодского Успенского собора П.В.Иконникова. Он, как сообщают документы, хорошо знал строительное дело. На верхнем этаже были вновь устроены два придела во имя Тумбовской Божией Матери и во имя апостолов Петра и Павла и великомученика Пантелеймона, а на нижнем этаже – придел Михаила Малеина переосвящен в честь архангела Михаила.

В 1889 г. в нижнем тёплом храме подновлены иконостас и живопись на сводах, заново расписаны стены в алтаре и трапезной. В 1913 г. стены в алтаре верхнего храма расписал по собственным эскизам живописец Феодосий Вахрушов, уроженец города Тотьмы.

Еще в начале XX в. в Богоявленском соборе хранилась древняя Тумбовская икона Божией Матери, наименованная так, потому что, согласно церковному преданию, явилась она на острове, называемом Тумба. Во время пожара церкви, где находилась икона, она осталась цела и невредима. Празднование Тумбовской иконы Божией Матери положено 9 сентября. С этой иконой связано интересное местное предание, о котором сообщает краевед Д.А.Григоров: «По преданию, во время, как сказано в описании собора, нашествия на Тотьму литовцев в 1613 году, жители заперлись в укреплении и, надеясь на помощь Божию, поставили эту икону на стену укрепления. Одна из стрел, пущенных неприятелем, ударилась в икону и сделала пробоину на лике Богоматери. После такого поругания над иконою, как говорит предание, враги были поражены слепотою и перебиты тотьмичами».

С 1929 г. здание собора было приспособлено под кинотеатр «Октябрь», с 1999 г. по 2008 г. здесь же работал молодежный центр «Тотьма», с 2008 г. – «Городской центр культуры».