Согласно преданию мужской монастырь во имя Архангела Михаила в Великом Устюге основан преподобным Киприаном Устюжским в XIII в. Преподобного Киприана считают современником блаженного Прокопия Устюжского. Даты основания монастыря в разных источниках расходятся, наиболее распространено мнение об его основании в 1212 г. Некоторые исследователи датой основания монастыря называют 1276 г. Преподобный происходил из семьи обеспеченных устюжских земледельцев, был росл и силён. Летопись сообщает, что Киприан по желанию жителей Устюга избрал место вблизи города, где устроил себе маленькую келью. Участок, выбранный Киприаном для монастыря, представлял собой в то время невысокий холм на расстоянии около километра от берега Сухоны, расположенный среди заболоченной долины у семи небольших озёр. С момента основания монастыря устюжане благоволили обители и одаривали ее, чем могли. Вскоре рядом с кельей появляются деревянные постройки: церкви Введения Пресвятой Богородицы и Архангела Михаила, а также несколько иноческих келий и ограда. Скончался преподобный Киприан 29 сентября 1276 г. и был похоронен по легенде вблизи ворот монастыря. По другим данным, Киприан преставился в 1296 г.

О существовании монастыря по крайней мере во второй половине XIII в. свидетельствуют два древних памятника. Это находившаяся в Архангельском храме монастыря икона конца XIII в. «Собор архангела Михаила» (ныне хранится в Государственном Русском музее) и найденная историком Павлом Ивановичем Савваитовым в замурованной келье рукописная Минея XIII в., сейчас находящаяся в Российской государственной библиотеке.

Три первых века своего существования Михайло-Архангельский монастырь входил в систему обороны Устюга и служил форпостом на его северной окраине. В XV в. на восточной стороне ограды монастыря были поставлены ворота, а над ними устроена башня с бойницами. От главных ворот Михайло-Архангельского монастыря начинались улицы Архангельская и Спасская Гулыня, которые вели к Успенскому собору и к торгу. Сходясь перед входом в монастырь, эти улицы образовывали небольшую площадь. Согласно преданию, святой Прокопий Устюжский, бывший другом преподобного Киприана, скончался именно на этой площади около моста через Криночный ручей, где в его честь была сооружена деревянная часовня.

В Устюжском летописце сохранились записи нескольких преданий о явлениях преподобного Киприана монахам и настоятелю обители. В начале XVII в. после этого в обители был установлен обычай каждую субботу совершать панихиду перед гробницей преподобного. Несколько раз преподобный Киприан являлся келарю монастыря Иосифу с просьбой перенесения раки с его мощами в другое место.

С XVII веком связано начало каменного строительства в монастыре. По благословенным грамотам Ростовских и Ярославских митрополитов Варлаама II и Ионы (Сысоевича) на средства устюжского купца Никифора Федоровича Ревякина в 1653 г. была возведена и освящена теплая церковь в честь Введения во храм Пресвятой Богородицы. В 1653–1656 гг. иждивением того же купца Ревякина был построен каменный пятиглавый холодный храм во имя Собора Архангела Михаила, заменивший деревянный «о тринадцати главах». Одновременно с собором была возведена каменная восьмигранная шатровая колокольня. В конце 1680-х гг. над монастырскими Святыми вратами была построена церковь в честь Владимирской иконы Божией Матери. На протяжении нескольких веков в ней находился Владимирский образ, скопированный устюжским иконописцем Афанасием Соколовым с московской святыни. В 1711 г. над могилой преподобного Киприана была возведена церковь Преполовения Пятидесятницы. Кроме богослужебных строений, на территории монастыря начиная с XVII в. возводились жилые и хозяйственные постройки. В 1734–1735 гг. к северу от собора был построен каменный настоятельский корпус, в 1736–1737 гг. вдоль восточной стены – двухэтажный братский корпус. В 1734–1737 гг. вокруг монастыря появилась каменная ограда.

На территории монастыря располагалось Великоустюжское духовное училище, а с 1737 по 1786 г. – Великоустюжская духовная семинария.

В обители под спудом в храме Преполовения Пятидесятницы пребывают мощи преподобного Киприана. В XIX в. над его захоронением поставили каменную гробницу с изображением святого на холсте и положили камень, который, по легенде, Киприан держал в руках во время ночных молитв. У ворот обители, на месте кончины блаженного Прокопия Устюжского, в XIV в. был установлен деревянный крест, в XVII в. замененный белокаменным. В 1707 г. этот крест был обрамлен иконной рамой, клейма которой изображали Страсти Христовы. В настоящее время крест находится в собрании Великоустюгского государственного музея-заповедника. В начале ХIХ в. на месте кончины подвижника была построена каменная часовня.

В 1918 г. монастырь был закрыт, а его храмы переданы приходской общине, вскоре упраздненной. В 1924 г. решением Северо-Двинского губисполкома надвратная Владимирская церковь и Михаило-Архангельский собор были приписаны распоряжение губернского музея. До 1941 г. на территории монастыря размещались концлагерь, исправительно-трудовой дом, следственное отделение, тюрьма. В годы войны здесь располагалось эвакуированное Пуховичское пехотное училище, а позже, до наших дней, – Великоустюжский автотранспортный техникум и Великоустюгский государственный музей-заповедник.