Согласно рапорту протопопа церкви святого Иоанна Предтечи что в Рощенье Стефана Иоаннова от 1 сентября 1760 г., «церковь деревянная преподобных отец Зосимы и Савватия, Соловецких чудотворцев, с приделом иже во святых отца нашего Климента Папы Римского чудотворца, зачата строить наместо згоревшей в 1620-м, а окончена и освящена в 1622-м годех» (ВГИАХМЗ. Ф.2. Оп.1. Д.73. Л.119). Следовательно, церковь возникла, скорее всего, не позднее рубежа XVI–XVII вв. В писцовой книге Вологды 1627/28 г. имеется такое ее описание: «Церковь священномученика Климента, Папы Римскаго, да преподобных Зосимы и Савватия, Соловецких чюдотворцов, – древена клецки, а в церкви Божие милосердие образы, и книги, и ризы, и на колокольнице колокола и всякое церковное строенье приходных людей, а под церковию и около церкви земли в дл[ину] 40 с[ажен], поперег по переду 28 с[ажен], позади по берегу 20 с[ажен]: у церкви служит поп Лука да дьякон Венедикт да пономарь Ермолка» (см. список с писцовой книги города Вологды, сделанный в 1629 году, с. 117). Косвенным подтверждением достаточно раннего времени основания этого храма является свидетельство писцовой книги Вологды 1627/28 г. о том, что первоначально церковь принадлежала находящемуся рядом подворью Соловецкого монастыря (с.120).
Сведения о первоначальном расположении церкви Климента, Папы Римского, сохранились в писцовой книге Вологды 1685–1686 гг.: согласно «сказке» старожилов, храм был перенесен от каменной Обуховской башни вологодской крепости сюда, «на берег реки Вологды к соляным дворам к Зосиме и Саватию, подле двора Спасова Прилуцкого монастыря, а на том месте [где раньше была церковь] поставлен крест в обрубе». Когда состоялся этот перенос, неизвестно.
Участок правого берега реки Вологды, где стоит церковь, прежде назывался Нижним Долом, поэтому в исторических источниках она порой фигурирует как «Зосимо-Савватиевская Нижнедольская». Часть берега близ церкви была известна как Изосимовский звоз – специальное место съезда на телегах или санях к реке. В 1846 г. по проекту инженер-майора Мрачковского здесь был построен деревянный мост через реку Вологду, именовавшийся Зосимовским, а позднее более известный как Красный мост. Рядом с храмом начинается названная по его посвящению Зосимовская улица. В начале XVIII в. приход Зосимо-Савватиевской церкви насчитывал 55 дворов, а клир – 3 человека. С 1873 г. к нему был присоединен небольшой приход церкви Богородицы на Нижнем Долу.
Каменная церковь Зосимы и Савватия была построена в период между 1759 и 1773 гг. с элементами стиля нарышкинского барокко. На начало XX в. в церкви были престолы во имя преподобных Зосимы и Савватия Соловецких (главный), Святителя Николая Мирликийского и священномученика Климента, Папы Римского.
В начале XX в. с западной стороны по проекту В.А.Альберти была пристроена массивная двухэтажная паперть в псевдорусском стиле, которая исказила первоначальный облик храма, вызвав негодование знатоков архитектуры. «Церковь очень испорчена пристройкой паперти … ужасных аляповатых форм; пристройка нарушает всю композицию сооружения», – писал Г.К.Лукомский.
В октябре 1923 г. при храме была зарегистрирована обновленческая община. 13 декабря 1928 г. по ходатайству Союза полиграфистов и металлистов церковь была закрыта и переоборудована под клуб. Община после закрытия храма распалась, частично ее члены перешли во Введенский храм. Колокольню и главу разобрали, уменьшили высоту двусветной части здания. В 1944 г. здание предоставили в распоряжение созданной Вологодской областной филармонии. Впоследствии здесь выступали многие выдающиеся музыканты, а в середине 1960-х гг. в ходе реконструкции под руководством архитектора В.С.Баниге здание приобрело нынешний облик барочного светского сооружения. Через алтарную часть, которая была надстроена и увенчана восьмигранным шатром, устроили вход. Бывшей западной паперти придано оформление, напоминающее декор ранней части здания. Фасады контрастно окрашены в красный и белый цвета. Выполнена перепланировка. С 1966 г. здесь располагается театр кукол «Теремок».